乳腺癌是危害全球女性身心健康的第一大恶性肿瘤，三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌（占10%～22%）中最为棘手的一类，具有侵袭性强、预后差、易发生远处转移等特点，对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，故探索TNBC的有效靶向疗法成为研究热点。二氢乳清酸脱氢酶（Dihydroorotate Dehydrogenase，DHODH）是线粒体内膜中催化嘧啶核苷酸从头合成途径第四步氧化还原反应的关键酶。快速增殖的细胞（肿瘤/淋巴细胞等）或病毒复制，需要依赖从头合成途径来大量合成嘧啶核苷酸以满足细胞增殖或病毒复制对核酸的需求，因此，近年来DHODH已成为抗肿瘤、抗自身免疫性疾病和抗病毒研究的重要靶点。目前仅有两个FDA批准上市的DHODH抑制剂，来氟米特及其体内代谢产物特立氟胺，分别用于类风湿性关节炎和多发性硬化症的治疗，但具有显著副作用。针对DHODH靶点，20多年来无新药上市，故寻找新型高效DHODH抑制剂具有重要的研究价值。壳二孢氯素（ascochlorin，ASC）是一类（海洋）真菌来源异戊二烯酚类芳香杂萜，至今报道不到50个，具有抗肿瘤、抗炎、抗微生物和免疫抑制活性，受到化学家和药理学家们的广泛关注。

珊瑚礁是北部湾极具有代表性的典型海洋生态系统，被誉为海洋中的热带雨林，蕴育着极其丰富并具药用价值的海洋（微）生物资源。近年来，罗小卫博士聚焦北部湾海洋真菌新颖活性代谢产物的发现与评价研究，从珊瑚礁、红树林等典型海洋生态系统来源真菌中，发现系列结构多样且富含卤素、氮等杂原子的新颖活性化合物。近日在北部湾珊瑚共附生真菌来源壳二孢氯素抗肿瘤化学生物学研究方面取得新进展。基于HPLC-DAD导向分离策略，从涠洲岛珊瑚共附生菌核生枝顶孢菌GXIMD 02501中定向获得25个结构多样的ASC类化合物，含新化合物13个，其中倍半萜环系呈多样化。活性筛选发现该类化合物对hDHODH和TNBC细胞株（MDA-MB-231/-468）具有显著抑制作用，经SPR实验和分子对接深入分析发现活性显著化合物acremochlorin A (1)与DHODH结合力也最强（KD= 3.26 μM），是一个强效hDHODH抑制剂（74 nM），能选择性抑制TNBC细胞的增殖。研究发现hDHODH是TNBC细胞增殖和存活所必需的，并且活性ASC类化合物通过抑制hDHODH显著抑制TNBC细胞生长并诱导其凋亡。此外，新颖强效hDHODH抑制剂（1和21）可有效抑制PDX模型三阴性乳腺肿瘤的生长，且对小鼠无明显的体重减轻或毒性作用，安全性优于经典的DHODH抑制剂布喹那。本研究报道了一种海洋来源新颖强效hDHODH 抑制剂(1)，为难治性TNBC提供先导化合物。此外，我们还初步阐明了一个溴代ASC类衍生物（3-bromoascochlorin）基于抑制MAPK通路抗非小细胞肺癌的作用机制（Cell Biol. Int., 2021, doi: 10.1002/cbin.11674.）。上述研究极大拓展了ASC类化合物的结构多样性，突显了北部湾海洋微生物天然产物在抗高发肿瘤候选药物发现方面具有重要的研究价值。

上述研究发表于国际药物化学top期刊《药物化学》（Journal of Medicinal Chemistry），并被遴选为当期封面文章(Supplementary Journal Cover)。广西中医药大学海洋药物研究院罗小卫博士、刘永宏研究员，中山大学药学院王军舰教授和中科院南海海洋研究所周雪峰研究员为通讯作者，罗小卫博士和中山大学药学院研究生蔡国弟和郭银锋为共同第一作者。该研究由国家自然科学基金(22007019, 81872891, U20A20101)、广西“八桂学者”专项、广东科技计划项目(2019B151502016, 2020B1111110003, 2020B1111030005)、广西科技计划项目(2020GXNSFBA159001, 2020GXNSFGA297002)，及广西中医药大学科研项目(2019BS021, 2018ZD005, 2020DXS59, 2018006)等共同资助完成。

图1 论文封面（Supplementary Journal Cover）

图2 Acremochlorin A(1)作为新颖强效DHODH抑制剂显著抑制PDX三阴性乳腺肿瘤生长

相关论文信息：

[1] Luo Xiaowei *,#; Cai Guodi#; Guo Yinfeng#; Gao Chenghai; Huang Weifeng; Zhang Zhenhua; Lu Humu; Liu Kai; Chen Jianghe; Xiong Xiaofeng; Lei Jinping; Zhou Xuefeng*; Wang Junjian*; Liu Yonghong*. Exploring marine-derived ascochlorins as novel hDHODH inhibitors for treatment of triple-negative breast cancer. Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(18): 13918–13932.

[2] Zhang Zhenhua#; Zhang Yidi#; Yang Chunju#; Wang Qianyu; Wang Hong; Zhang Yanting; Deng Wenbin; Nie Yichu; Liu Yonghong; Luo Xiaowei*; Huang Jie*; Wang Junjian*. Antitumor effects of 3-bromoascochlorin on small cell lung cancer via inhibiting MAPK pathway. Cell Biology International, 2021, doi: 10.1002/cbin.11674.