广西中医药大学海洋药物研究院/广西海洋药物重点实验室刘锴副研究员、曹沛副研究员和刘永宏研究员在2-吡啶脲类化合物的合成中取得重要进展，该论文被选为《Organic Chemistry Frontiers》2023年第13期封面文章，并给予重点推荐。

1、研究背景

       N-吡啶基取代脲是医药、化学、生物、材料等领域常见杂环骨架结构。其中，2-吡啶基脲类化合物具有优良的抗肿瘤、抗糖尿病、神经保护、抑菌、缓解NASH（非酒精性脂肪肝炎）活性，应用广泛（图1）。现有合成2-吡啶基脲的方法存在反应条件苛刻、操作复杂、试剂毒性强、综合收率低等诸多缺憾。直面此经典难题与长期困境，探索其简单高效、可持续的绿色合成方案是当前药物合成领域研究的一个热点。

图1、文献报道的含2-吡啶基脲类苗头化合物

 2、研究内容

       近日，广西中医药大学海洋药物研究院/广西海洋药物重点实验室刘锴副研究员、曹沛副研究员和刘永宏研究员成功应用一种非金属催化、免柱层析的串联反应一锅合成策略，可高效制备2-吡啶基取代不对称脲。本研究利用氯甲酸苯酯先与吡啶胺原位生成配合物，然后发生分子内自动重排得到氨基甲酸苯酯盐酸盐，后续串联氨解反应一锅法合成2-吡啶基取代不对称脲。该方法针对一系列芳香胺和脂肪胺（包含sp2C、sp3C、O、S、N原子的环仲胺上给电子与吸电子基团、不同张力的环系和环上取代的手性基团）都具有良好的兼容性和稳定性，且收率均接近等量转化，其整体工艺流程易于放大（图2）。因此，该研究工作通过国际同行评议，得到资深审稿人的广泛认可与高度评价，并遴选为杂志新一期的封面文章。

图2、底物普适性广、转化率高为主要优点的绿色一锅法串联反应概图

通过密度泛函理论（DFT）计算推导出关键的串联反应一锅法氨解机理。详细对比叔丁氧羰基（Boc），苄氧羰基（Cbz）及苯氧羰基（PhCO）参与的不同活化路径，充分阐明该反应并非经由常规的加成-消去（BAC2）或消去-加成（E1cB）途径，而是遵循如下的协同（concerted）历程，即新键生成和旧键断裂同时发生（图3）。

图3、DFT推导反应过渡态遵循相对独特的协同历程

 3、总结展望

       广西中医药大学刘锴副研究员、曹沛副研究员和刘永宏研究员团队成功改进了2-吡啶基取代不对称脲的经典合成路线，同时对其独特机制进行合理分析。新方法相对简便、条件温和、绿色低毒、底物普适性强、收率高且稳定，为构建2-吡啶基不对称脲提供简捷高效的方案，有助拓展2-吡啶基不对称脲类型热点药物的深度研发。最后，感谢广西中医药大学海洋药物研究院/广西海洋药物重点实验室在该课题进展过程中提供的便利与帮助。

 4、主要作者简介

刘永宏研究员 博士，博士生导师，“全国优秀科技工作者”获得者，八桂学者，广西中医药大学海洋药物研究院院长，广西海洋药物重点实验室主任。主持包括国家蛋白质重大研究计划子课题、国家重点基础研究发展计划（973）子课题、国家自然科学基金等项目。在Org Chem Front、Org Lett、J Med Chem、Eur J Med Chem、J Nat Prod等国际主流期刊发表SCI论文180余篇，是国际SCI期刊Nat Prod Res、Med Chem、Chem Biodivers、中文核心期刊《中国海洋药物》、《天然产物研究与开发》、《药学学报》编委，中国药理学会海洋药物药理专业委员会常务委员，中国药学会海洋药物专业委员会委员。近年聚焦于“海洋微生物次级代谢产物的结构与功能”研究。

曹沛副研究员 博士，硕士生导师，印度德里大学、法国巴黎大学联合培养，主要从事药物化学相关的合成方法学、生物合成、天然产物化学、化学生物学探针等研究。在Org Chem Front、Org Lett、J Org Chem、J Nat Prod、Chin Chem Lett等国际主流期刊发表SCI论文30余篇，申请发明专利2项，获授权发明专利1项。

刘锴副研究员 博士，硕士生导师，2019年入选广西高校引进海外高层次人才， 主要研究方向为化学反应机理研究，靶向激酶药物的药物分子设计与优化以及分子动力学模拟。在Angew Chem Int Ed、CCS Chem、Mater Horiz、J Chem Inf Model等国际主流期刊发表SCI论文40余篇，获授权发明专利2项，建立了广西中医药大学第一个计算机辅助药物分子设计计算平台。

 5、论文信息

       广西中医药大学刘锴副研究员与研究生谢雅榆为论文共同第一作者，曹沛副研究员与刘永宏研究员为共同通讯作者，美国纽约城市大学V. S. Parmar教授协助部分探索及论证。该研究得到广西自然科学基金（2020GXNSFAA297106、2020GXNSFAA297112、2020GXNSFFA297005、2020GXNSFGA297002）、广西科技基地与人才专项研究项目（AD21075003）、广西高校专项基金（桂教师范2019-71）、广西八桂学者专项基金（厅发 [2019] 79号）、广西中医药大学博士科研基金（2019BS020）、广西中医药大学高层次人才培育创新团队项目（2022A007）的资助。

1、文章链接：https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2023/QO/D3QO00571B

2、RSC英国皇家化学会Frontiers系列编辑部官方推文链接：桂中医海洋药物研究院封面 | 2-吡啶脲类化合物绿色高效合成及其反应机理相关DFT计算研究 

3、OCF | 2023年第13期上线，封面文章限时免费阅读