中药化学教研室

授课章节 第十章  生物碱 授课学时 8
所属课程 中药化学 授课年级专业 中药学2014级
教学内容分析
1、教学目标：
知识目标：
1、掌握生物碱的理化性质、提取、分离和检识方法。
2、掌握主要生物碱的结构，熟悉主要生物碱的生理活性。
3、熟悉生物碱的结构研究方法。
4、了解生物碱的含义、生源途径、分类、分布和生理活性。
技能目标：
1.从对生物碱定义的发展和思考，引导同学用发展和批判性的思维来学习知识，加深对概念的内涵与外延的理解，形成较好的逻辑思维能力。
2.通过生物碱结构特点来预测其颜色、溶解度、碱性强弱的分析判断能力；
3.能够根据生物碱结构特点和理化性质选择提取分离方法，设计合理的提取分离工艺流程，具有从中药中提取分离生物碱类成分的操作技能；
4.熟练运用生物碱的沉淀反应进行生物碱成分的预试、定性鉴别的能力。
学习态度与价值观：
1、理论知识与生物碱提取分离、定性鉴别、结构改造实验教学交叉进行，通过理论课预设情境，提出问题和预案，在实验课上印证预案，学生从中感受科学实验成功的喜悦，激发学习热情；
2、以紫杉醇、延胡索乙素、黄藤素等研究及应用开发的成功案例，展示国内外在生物碱研究领域中取得的巨大成就，反映生物碱类成分在新药开发和临床应用中的重要作用，激发学生对生物碱类成分探索的欲望和热情；
3、从中药化学角度分析中药乌头、元胡等炮制机理，让同学们从中领悟传统中药炮制方法的科学内涵，坚定中医药的自信心。
2、教学内容和重点难点分析：
教学内容：
第十章  生物碱
第一节 概述
一、什么是生物碱；含义、分布、存在形式。
生物碱定义及特点：分子结构中都含有氮原子，大多具有复杂的氮杂环结构；多呈碱性，能与酸结合成盐而溶于水，易被体内吸收；是生物界的含氮衍生物，多具有显著的生理活性，但蛋白质、肽类、氨基酸、B族维生素等不属于生物碱类；植物界分布较广，常以盐的形式存在。
二、生物碱的生物合成
4、三、生物碱的生物活性
第二节 生物碱的结构与分类：分类方法和依据
一、鸟氨酸系生物碱：1、吡咯烷类； 2、莨菪烷类； 3、吡咯里西啶类
二、赖氨酸系生物碱： 1、蒎啶类； 2、喹诺里西啶类；3、吲哚里西啶类
三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱： 1、苯丙胺类；
2、异喹啉类；a、小檗碱类和原小檗碱类，b、苄基异喹啉类，c、双苄基异喹啉类， d、吗啡烷类；
3、苄基苯乙胺类生物碱
四、色氨酸系生物碱：1、简单吲哚类； 2、色胺吲哚类；
3、半萜吲哚类； 4、单萜吲哚类
五、邻氨基苯甲酸系生物碱
六、组氨酸系生物碱
七、萜类生物碱：1、单萜类生物碱；2、倍半萜类生物碱；
3、二萜类生物碱；4、三萜类生物碱
八、甾体类生物碱
各类的基本母核结构、特点、代表性化合物
第三节  生物碱的理化性质
一、物理性质： 1、性状：形态、颜色、味    2、旋光性
 3、生物碱的溶解性：
游离生物碱：多数能溶于有机溶剂和酸水中，不溶或难溶于水和碱水。
亲脂性生物碱在有机溶剂中的溶解度：氯仿 > 丙酮 > 乙醇 > 甲醇 > 乙酸乙酯 > 乙醚 > 苯   > 环己烷、石油醚
亲水性生物碱的结构特点和类型：季铵碱、N-氧化生物碱、液体生物碱
具有特殊官能团的生物碱：两性生物碱（酚性、酸性生物碱）可溶于酸水和碱水中；内酯型、内酰胺型生物碱   可溶于热的NaOH溶液
  生物碱盐：易溶于水，可溶于甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。
 生物碱盐溶解度与成盐的酸有关，规律是：无机酸盐水溶性 > 有机酸盐；
小分子有机酸盐 >  大分子有机酸盐；含氧酸生物碱盐>卤代酸生物碱盐                                      
二、化学性质：
（一）生物碱的碱性：1、碱性成因；2、碱性大小的表示方法
3、碱性大小影响因素：（1）氮原子杂化方式 sp3氮﹥sp2氮﹥sp氮 
（2）诱导效应  氮原子周围有吸电子基团产生诱导应，使氮原子的吸引质子的能力降低，碱性减弱。（3）诱导-场效应 （4）共轭效应；（5）立体效应；（6）氢键效应 在N周围有基团可形成分子内氢键，碱性增强。
若影响因素有多个，需综合考虑。通常空间效应与诱导效应共存，空间效应占主导地位；共轭效应与诱导效应共存，共轭效应占主导地位。
一般而言，碱性：季铵碱>脂肪胺>氮杂脂肪胺>氮杂芳环胺>酰胺
（二）沉淀反应
1、生物碱沉淀剂：碘化铋钾、碘化汞钾、硅钨酸反应、苦味酸试剂、碘-碘化钾、雷氏铵盐  名称、化学组成、反应现象
2、生物碱沉淀反应的条件、反应结果的判断、假阳性反应、意义
3、生物碱沉淀反应的应用
（三）显色反应
第四节  生物碱的提取分离
一、总生物碱的提取
1、酸水提取—生物碱以盐的形式析出。
2、醇类溶剂提取—游离生物碱和生物碱盐都被提取出
3、亲脂性溶剂提取—生物碱以游离形式萃取出。
各种方法的原理、特点、应用范围、流程
二、总生物碱的纯化  1、离子交换树脂法    2、萃取法 
三、总生物碱的分离
（一）不同类别生物碱的分离：原理、流程，要求掌握并能用于工艺流程设计
（二）利用生物碱碱性差异分离：两种方法
（三）利用生物碱或生物碱盐的溶解性差异分离：方法与实例
（四）利用不同的官能团分离：方法与实例
（五）利用色谱法进行分离：吸附柱色谱、分配柱色谱、高效液相色谱
四、水溶性生物碱的分离   1、雷氏铵盐法  2、溶剂萃取法
第五节  生物碱的检识
一、理化检识：沉淀反应和显色反应的应用
二、色谱检识：
（一）薄层色谱
1、吸附薄层色谱法：吸附剂、展开剂、显色剂、硅胶TLC问题
2、分配薄层色谱法
（二）纸色谱：多缓冲纸色谱原理及应用
（三）高效液相色谱
第六节  生物碱的结构研究
一、化学方法
1、Hofmann 降解反应：反应机理、具体例子、应用
2、Emde 降解：反应机理、应用3、Von Braun 反应：反应机理、应用
二、波谱法（自学了解）
1、1H-NMR： a、不同类型N上质子的δ值：脂肪胺：0.3-2.2，芳香胺：2.6-5.0，酰胺：5.2-10； b、生物碱不同类型N原子上甲基的δ值范围；c、利用生物碱结构式构象和取代基推定。
2、13C-NMR谱： a、N原子产生的吸电子诱导效应使邻近碳向低场移动。一般规律：α-碳>γ-碳>β-碳。b、N-甲基一般在30-47之间。
3、MS：确定分子量、分子式，还可以利用生物碱碎片裂解规律推断结构。a、α-裂解：发生在和N相连的α-碳和β-碳之间。其特点时基峰或强峰是含氮的基团部分。b、RDA 裂解：即双键的β位键的裂解。
第七节  含生物碱的中药实例
一、麻黄；二、延胡索；三、黄连；四、洋金花；五、苦参；六、汉防已；七、马钱子；八、乌头；九、紫杉
主要介绍麻黄、延胡索、黄连、汉防已、乌头、紫杉中的主要生物碱类成分结构特点、理化性质、提取分离、检识、药理作用等
重点：1、生物碱的结构特点；2、理化性质（颜色、溶解度、碱性、沉淀反应）；3、提取分离方法（碱提酸沉法、不同类别生物碱的分离、pH梯度萃取法）4、生物碱的检识；
难点：1、生物碱碱性强弱的影响因素和应用；2、生物碱的分离。
学情分析及教学预测：
1、经过大半个学期的学习，同学们对中药化学的基础知识、基本理论和主要研究方法已有较多了解，为本章的学习打下了良好的理论和实践基础；
2、从同学们的专业对口特点分析，同学们可能对与中药药性和药效作用相关的知识比较有兴趣，在选择不同类型生物碱的结构实例、生理活性表、提取分离及代表性中药实例时，选择同学们比较感兴趣的麻黄、黄连、紫杉、乌头中的代表性成分；
3、同学们对中药化学实验课有浓厚兴趣，对任课老师和教研室的科研也很关注，为引导同学们加强理论与实践相结合，加强对其科学思想的培养，选择由广西地方特色的药材黄藤和本教研室创新的提取分离、结构修饰的实例给同学进行综合性的实验，增强课堂教学效果。

教学策略与方法选择：
本章内容有较强的逻辑性，贯穿了结构决定理化性质、理化性质决定提取分离方法的逻辑关系，在本章教学中应充分利用这种联系，将重要知识点串联起来。课堂教学采用课堂讲授、启发式、讨论式、探究式等多种教学方式，以多媒体为主、板书为辅的教学手段。教学过程中贯穿师生互动、生生互动，采用引入、启发、分析、练习、讲解、讨论、总结等步骤实施教学。理论教学与实验教学交叉进行，在理论课上提出问题，同学们通过查阅资料和讨论设置预案，在实验课上印证预案，从中感受科学实验的严谨，感受中药化学研究开发的乐趣。课后提供思考题、学习资料、课外自主学习命题供学生自主学习。
学习资源：
①教材：匡海学主编《中药化学》为全国高等中医药院校规划教材（第二版），中国中医药出版社（2011.08）
② 多媒体课件：老师上课PowerPoint课件，可供同学们参考，同学们也可以上网下载别的院校优秀的网络课件进行对比学习。
③教学参考书：
天然药物化学                   吴立军等    北京：人民卫生出版社  2011年7月
（本书为药学专业学习的主要教材，内容有可借鉴性）
中药化学图表解                 匡海学等    北京：人民卫生出版社  2008年5月
（本书为配套辅导学习教材）
《中药化学习题集》是由匡海学编写，中国中医药出版社于2004年07月01日发行出版。
天然产物化学                   徐任生等    北京：科学出版社      2004年9月
（本书为天然产物化学领域的经典教材，可供学生拓展深入学习之用）
有机化合物结构鉴定与有机波谱学 宁永成等    北京：科学出版社      2000年1月
（本书为有机化合物结构解析的重要教材）
有机分子结构光谱鉴定           赵瑶兴等    北京：科学出版社      2003年3月
（本书为有机化合物结构解析的常用教材）
⑤网络学习资源：
通过建立QQ群作为师生网络交流的平台，将课程资料对学生开放，供学生自学时参考使用。
http://www.hljucm.net/web_cai/guojia/zyhx/index.htm  黑龙江中医药大学中药化学国家级精品课程
http://course.jingpinke.com/details/course_plains?uuid=8a833999-221c4794-0122-1c479511-0363&courseID=S0601119&resourceType=lessonplan  成都中医药大学中药化学省级精品课程
④代表性论文：

课堂教学与媒体教学的结合
黑板设计：
第十章  生物碱
第一节 概述
一、含义、分布、存在形式。生物碱特点
二、生物碱的生物合成
三、生物碱的生物活性

第二节生物碱的结构与分类：分类方法和依据
第三节  生物碱的理化性质
一、物理性质： 1、性状：形态、颜色、味   
2、旋光性
 3、生物碱的溶解性：

二、化学性质：
（一）生物碱的碱性：1、碱性成因；2、碱性大小的表示方法
3、碱性大小影响因素：
（二）沉淀反应
1、生物碱沉淀剂：
2、生物碱沉淀的条件、反应结果的判断、假阳性反应、意义
（三）显色反应
第四节  生物碱的提取分离
一、总生物碱的提取
1、酸水提取—生物碱以盐的形式析出。
2、醇类溶剂提取—游离生物碱和生物碱盐都被提取出
3、亲脂性溶剂提取—生物碱以游离形式萃取出。
各种方法的原理、特点、应用范围、流程
二、总生物碱的纯化  1、离子交换树脂法    2、萃取法 
三、总生物碱的分离
（一）不同类别生物碱的分离：原理、流程要求掌握
（二）利用生物碱碱性差异分离：两种方法
（三）利用生物碱或生物碱盐的溶解性差异分离：方法与实例
（四）利用不同的官能团分离：方法与实例
（五）利用色谱法进行分离：吸附柱色谱、分配柱色谱、高效液相色谱
四、水溶性生物碱的分离   1、雷氏铵盐法  2、溶剂萃取法
第五节  生物碱的检识
一、理化检识：沉淀反应和显色反应的应用
二、色谱检识：
（一）薄层色谱
1、吸附薄层色谱法：吸附剂、展开剂、显色剂、硅胶TLC问题
2、分配薄层色谱法
（二）纸色谱：多缓冲纸色谱原理及应用
（三）高效液相色谱
第六节  生物碱的结构研究
一、化学方法
1、Hofmann 降解反应：反应机理、具体例子、应用
2、Emde 降解：反应机理、应用3、Von Braun 反应：反应机理、应用
二、波谱法（自学了解）
1、1H-NMR
2、13C-NMR谱
第七节  含生物碱的中药实例
一、麻黄；二、延胡索；三、黄连；四、洋金花；五、苦参；六、汉防已；七、马钱子；八、乌头；九、紫杉
主要介绍麻黄、延胡索、黄连、汉防已、乌头、紫杉的主要药效成分结构特点、理化性质、提取分离、检识、药理作用等。 多媒体设计：
①用PPT展示常见生物碱类化合物的结构及动画演示结合方式。
②以流程图的形式演示生物碱提取分离方法。
③在讲生物碱类化合物的碱性大小时，对各因素影响碱性大小用不同颜色标注给予演示。
④在讲生物碱类化合物的颜色反应时，对颜色的变化均用动画演示，强调变色的效果。
⑤最后利用PPT将本章的重点进行归类、强调、总结，布置课后自测、学习资料、课外自主设计命题。
教学互动环节设计：
课堂互动：
1、什么是生物碱？
2、下列生物碱各属于哪种母核？
a 乌药碱（苄基异喹啉） b 吗啡（吗啡烷型） c 延胡索乙素（原小檗碱型） d 胡椒碱（吡啶）e东莨菪碱（莨菪烷类）
3、生物碱盐的水溶性与酸和生物碱的类型有何关系？
3、生物碱的碱性大小与该碱共轭酸的pKa有何关系？
4、生物碱碱性大小的影响因素有哪些？
5、苦参碱和氧化苦参碱的溶解性有何异同？
6、士的宁和马钱子碱的硫酸盐和盐酸盐的溶解性有何不同？
7、乌头和附子中的生物碱属何类生物碱？结构分哪几种类型？
课下互动：
   利用QQ群作为网络交流平台，结合课堂所给出的学习资源，师生进行良性互动，由学生提出问题，教师对问题进行筛选，挑选其中部分问题进行课堂讨论。
课上互动与课下互动交叉进行，及时进行评价，在互动的过程中了解学生对不同知识点的掌握
情况，并在后面的教学中进行必要的反馈。
课外自主学习设计：
1、建立QQ群作为课外自主学习平台，将多媒体课堂资源对学生开放，供学生自学时参考使用。
2http://course.jingpinke.com/details/videos?uuid=8a833996-18ac928d-0118-ac9291aa-05c4&courseID=C040051&resourceType=coursevideo 中药化学国家级精品课程，此平台供学生自主学习。
通过以下题目进行学习效果
课下自测：
1、生物碱有何特点？
2、请写出：吡咯烷类；莨菪烷类；吡咯里西啶类；蒎啶类；喹诺里西啶类；吲哚里西啶类；异喹啉类的母核结构
3、水溶性生物碱在结构上有何特点？
4、为什么巴马丁呈鲜黄色而延胡索乙素无色？巴马丁通过什么方法可以制备成延胡索乙素？
5、生物碱沉淀试剂有几类？写出主要沉淀试剂的名称和化学组成。
6、什么是生物碱的假阳性反应？其原因是什么？如何消除？
7、如何判断某中药中是否含有生物碱类成分？
8、某中药中含有酰胺碱、非酚性叔胺碱、酚性叔胺碱和季铵碱四类生物碱，试设计一流程将之提取分离为四个相应部位。
9、生物碱的硅胶柱色谱时，为什么要将硅胶进行碱化处理？
10、汉防已甲素和汉防已乙素结构有何差异？如何用简单方法分离它们？
11、传统如何炮制乌头？从中药化学成分的角度解释该炮制方法的原理。
12、用巴马丁还原生成延胡索乙素时，如何判断反应终点？为什么？反应结束后加入水的目的是什么？      
结合中药化学学科的新进展、新成就，与中药学、方剂配伍、中药炮制、中药资源等相关学科相联系，设计综合性命题，由学生任选一题，分成不同的专题小组，指导学生查阅文献、整理资料、提出问题并分析，给出解决方案，挑选其中有价值的方向开展实验研究。
结合列举一种从广西特色中药（民族药）中开发的生物碱类成分。
教学测量与评价：
1、从学生的出勤情况看，大多数学生都能按时到达教室，精神状态饱满，表现了对本课程的期待与热情，说明学生对本章教学内容产生了兴趣。
2、从学生听课的状态看，大多数学生能积极参与学习，部分学生对醌的结构研究这个知识点感到困惑，注意力不集中。
3、从学生在互动环节的表现和提出问题分析问题的质量看，大部分学生理解和掌握了醌类成分的含义、性质、提取分离方法等重要知识点。在自主设计提取分离工艺流程时，运用之前学习过的分离方法和技术的灵活性不足。
4、从实验课中学生的学习态度和操作能力等情况看，学生在实验课表现出良好的主观能动性，积极认真地完成实验。
5、从QQ群上的讨论情况看，大部分学生能够积极参与，互动性强，对学习资料进行了讨论分析，提出了若干有意义的问题。
6、从师生交流情况看，教师亲和力强，学生积极表达，教师乐于倾听学生在学习中遇到的难题，并力所能及地帮助解决，师生已经形成良好的互动关系。
8、从学生在课外自主学习的表现情况看，大部分学生热情参与，部分学生表现出优异的科研能力。
教学反思与改进：
1、学生对较难的知识点兴趣不高，出现畏难情绪，表现不积极。
解决办法：课堂上随时关注学生的听课状态，主动询问学生对哪个环节有较大困惑，通过复习相关基础知识、课后布置相应练习的方式帮助学生解决疑惑，同时适当控制授课内容的难度和深度。
2、学生对学习过的分离方法和技术的应用灵活性不足，不能综合运用于分离工艺流程的设计。
解决办法：简要复习之前学习的分离方法和技术的关键点，帮助学生回忆不同分离方法和技术的应用范围和特点，然后在分离工艺流程的设计讲解过程中，就关键环节设置问题，引导学生将多种分离方法和技术应用其中。
3、部分学生基础知识不够扎实，对部分知识点掌握程度不够。
解决办法：课下与这些学生进行交流，了解他们对知识点的具体掌握情况，有针对性地帮助他。

教研室意见：
    本教学设计方案符合中药学专业人才培养的要求，符合中药化学教学大纲的要求，囊括了本章的所有重要知识点，将其中的部分知识内容与中药方剂配伍、中药炮制等相互关联，体现了传统中医药理论与现代化学研究的良性融合，教学设计方案的可操作性强，通过本教学方案的实施学生可以很好地掌握醌类化合物的结构特点、理化性质、提取分离方法和波谱特征，能够针对含有醌类成分的中药开展相关研究，学生的合作学习、自主学习能力也会得到培养，学生运用中医药理论和知识的能力得到提高。
学院意见：
   本教学设计方案符合我院中药学专业人才培养的要求，体现了中医药特色，学生运用所学分析和解决问题的能力会得到提高。