药理学教研室

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教 材：药理学(人民卫生出版社第8版)

讲 授： 教授

我们要学习抗胆碱酯酶药先要了解胆碱酯酶，体内的胆碱酯酶有两种，一种叫AchE，主要存在哪里?AchE主要存在于突出间隙，就是神经节与效应器结合的那个位置，它水解的底物就是Ach，效率高，选择性高。还有一种存在于血浆中，能水解胆碱脂类，叫假性胆碱酯酶，它的选择性不那么专一，它对体内分胆碱脂类包括乙酰胆碱、其他类似的物质都有水解作用，我们今天讲的抗胆碱酯酶药，不是指假性的胆碱酯酶，主要是针对乙酰胆碱酯酶。

AchE的功能是水解Ach，我们看AchE是如何水解Ach的?

首先来认识一下AchE的结构，AchE结构中有两个部位可以跟Ach结合，一个叫阴离子部位，是由谷氨酸的羧基形成的，带负电荷，还有一个酯解部位，这个酯解部位包含了两个重要的基团，一个是由丝氨酸羟基形成的酸性作用点和组氨酸的咪唑基形成的碱性作用点，所以AchE有3个作用部位，有一个阴离子部位，在酯解部位有两个作用点，这两个都可以与Ach结合。具体是怎么结合怎么水解的呢?

首先，第一步，结合，Ach的两个基团与AchE的两个部位同时结合，是怎么结合的?AchE有阴离子部位，带负电荷，与Ach的季铵阳离子头，带正电荷，正电荷与负电荷静电引力相结合，这个第一个结合部位。

第二个结合部位是Ach的羰基炭与丝氨酸羟基以共价键结合，所以是两个部位同时结合，完成了第一步反应，结合，结合成AchE+Ach的复合物。

第二步反应叫裂解，AchE+Ach的复合物裂解出胆碱，胆碱可以继续作为神经末梢合成Ach的原料，被主动摄取到神经末梢中，再合成Ach，剩下乙酰化的AchE。

第三步叫水解，水解出乙酸和AchE。、我们在化学上学过，酶是一种催化剂，催化剂的特点是反应前后自身不发生变化，AchE也是一种催化剂，它在水解Ach的过程中，水解出来的产物是胆碱和乙酸，它本身又恢复为原来的结构，可以参与到水解下一个Ach中而被循环利用。

抗胆碱酯酶药的作用机制就在于它能够抑制AchE，AchE被抑制以后，AchE是水解Ach，如果这个酶被抑制的话，Ach将不能被水解，因此在突触间隙的Ach就会大量堆积，会持续地与突触后膜上的胆碱受体结合，发挥Ach的作用。所以说抗胆碱酯酶药的药理效应是与Ach的药理效应是很相似的，但是途径不一样，效果是相似的，也就是抗胆碱酯酶药最终产生的是拟胆碱作用，这是抗胆碱酯酶药的作用原理。

那么，抗胆碱酯酶药要与AchE结合，我们在讲药物与受体结合是他的基础仍然离不开四种化学键，其中强调的是共价键，是一种在药理学上很少使用的一种键，其中应用就在本章。抗胆碱酯酶药与AchE结合，是一种共价键的结合，不容易解离，那么AchE会被持久地抑制，因此，抗胆碱酯酶药根据抗胆碱酯酶药与AchE水解的难易程度又可将抗胆碱酯酶药分为两类，一类是易逆型抗胆碱酯酶药，另一类是难逆型的抗胆碱酯酶药，显然，易逆型胆碱酯酶药比难逆型的抗胆碱酯酶药的不良反应少，难逆型的抗胆碱酯酶药没有什么治疗价值，不可逆，就是中毒了，因此，这两类抗胆碱酯酶药我们都会讲。易逆型抗胆碱酯酶药有药理价值，主要讲它的药理作用，难逆型的抗胆碱酯酶药没有药理价值，我们要讲的是它的中毒表现和中毒解救。

我们先看第一类，易逆型抗胆碱酯酶药

它的作用机制很简单，它与AchE的结合抑制作用是可逆的，对于这类药，我们要解释它一定要从递质和受体来入手。

易逆型抗胆碱酯酶药它的作用是间接的，所以前面要加上抑制AchE的活性，抑制AchE的活性结果是什么呢?Ach的水解减少，Ach就堆积了，Ach去激动M、N受体，产生一系列的作用，这是对抗胆碱酯酶药作用的描述。

对于易逆型抗胆碱酯酶药，它的结构与Ach有些相似的地方，我们看一下代表药物新斯的明，带正电荷的季铵阳离子头，含羰基，Ach也有，而且对Ach与AchE结合的结构新斯的明都有，所以，新斯的明与AchE结合的方式与Ach与AchE结合是相同的，分别是两个部位同时结合，以新斯的明为代表说明。

新斯的明以季铵阳离子头与AchE的阴离子部位以静电引力结合，羰基与丝氨酸的羟基结合，以共价键结合，形成了新斯的明与AchE的复合物。

这个结合方式与Ach与AchE结合的方式是一样的，形成的复合物比较稳定，或者说新斯的明与AchE的结合能力比Ach与AchE结合能力强，这样相当于抑制了Ach与AchE的结合。所以产生了抗AchE的作用，但是新斯的明与AchE的复合物的稳定相对Ach与AchE的复合物而言，但也不是绝对稳定，它可以缓慢地被水解，水解产物有AchE，也就是说新斯的明与AchE结合还是可以释放出AchE，说明它的抗胆碱酯酶作用是可逆的。

易逆型抗胆碱酯酶药，它的药理作用包括四个方面，第一，它对眼睛的作用，在上一章我们讲到，胆碱受体激动药对眼睛有3个作用，第一，它可以缩小瞳孔，第二，它可以调节麻痹，第三，降低眼内压，这是胆碱受体激动药对眼睛的作用。就易逆型抗胆碱酯酶药

而言，它最终的结果是使Ach在突出间隙大量地堆积，它作用于胆碱受体产生持续性的作用，相当于激动了胆碱受体，从而发挥Ach的作用，因此，易逆型抗胆碱酯酶药对眼睛的作用类似于胆碱受体激动药对眼睛的作用，表现为缩小瞳孔，调节痉挛，降低眼内压。

这是对眼睛的作用。

第二，对胃肠道，这一类药物对胃肠平滑肌具有兴奋作用，引起胃肠平滑肌的收缩，胃肠蠕动加快。

第三，对骨骼肌神经肌肉接头的作用，这是易逆型抗胆碱酯酶药的一个特点，它对骨骼肌神经肌肉接头的作用通过两个方面来实现，第一，它抑制AchE，从而引起Ach在突触间隙的蓄积，Ach与受体结合发挥作用，第二，也是它的主要特点，它可以直接兴奋骨骼肌，在易逆型抗胆碱酯酶药中，新斯的明是这个作用的代表药物，也就是说新斯的明的兴奋骨骼肌的作用特别强。

第四个方面的作用是其他方面的作用，第一，是对腺体的作用，第二是对心血管的。

作用。对腺体的作用，这个腺体包括胃肠道腺体，汗腺、唾液腺等，都有比较强的兴奋作用，可以引起腺体分泌的增加。对于心血管的作用，主要表现为心率下降，心输出量下降。

这是易逆型胆碱酯酶药的主要的药理作用。

接下来我们看看这类药物的临床应用

就是这类药物可以用于重症肌无力的治疗，重症肌无力是一种自身免疫性疾病，神经肌肉接头上有骨骼肌受体，受体就是一种蛋白，在这类病人中会对这种受体产生抗击，血浆中就有这种抗体，抗体与受体结合，Ach的作用就表现不出来，虽然神经兴奋也会传来，Ach也会释放，但是，受体被抗体占据以后，骨骼肌兴奋的效应没有了，没有紧张性，所以会出现无力的症状。

第二个应用是取它对胃肠道和泌尿道的兴奋性，可用于术后的腹气胀和尿潴留。

第三个应用是取它对眼睛的作用，用于青光眼的治疗，毒扁豆碱、卡巴胆碱、毛果芸香碱

第四个应用是用于竞争性肌松药的解救

在这里我们提到竞争性肌松药，还有一种非竞争性肌松药。那么竞争性肌松药和非竞争性肌松药是个什么概念呢?

骨骼肌兴奋性的维持需要骨骼肌上的N受体的激活，肌松药有两种，一种叫竞争性的，另一种叫非竞争性的，他们都是结合在N受体上，最终的目的是什么呢?使释放出来的Ach不能激动N受体，那么肌肉就松弛。竞争性和非竞争性的肌松药特点不一样，竞争性肌松药能与N受体结合，但是它本身没有内在活性，它与N受体结合，Ach就不能与N受体结合，Ach兴奋骨骼肌的作用就表现不出来，这个时候肌肉就要松弛，竞争性肌松药就是一个拮抗剂的作用，非竞争性肌松药不一样，它有内在活性，它与受体结合而且能够激动受体，而且结合结合，以后很难水解，表现出这类药长时间地激动N受体，表现出先兴奋作用，全身的肌束不自主的颤动，由于长时间的激动，肌肉进入麻痹状态，这个时候表现出来的是肌松。

我们讲的抗胆碱酯酶药增加的是Ach的量，用于肌松药的解救，是竞争性肌松药的解救，对非竞争性肌松药是无用的。

第五个应用是阿尔茨海默，又叫老年痴呆，这种疾病的表现是中枢神经的神经元进行性地丢失，进行性地死亡，导致中枢意识活动的信号传导障碍，表现出痴呆的症状，学习功能下降，目前认为在功能上这种疾病的出现跟胆碱能下降有关系，蛋胆碱能功能增强的时候，它的症状得到明显的改善，这个是肯定的。我们在应用抗胆碱酯酶药治疗阿尔茨海默病的时候取它抑制中枢的胆碱酯酶，使Ach的水平增加来改善病人的认知功能，很显然，治疗这个病，这类药物必须通过血脑屏障，要是这类药物的脂溶性差的话不能用于这类疾病的治疗。

这是这一类药物的一般性应用。

常用的易逆型抗胆碱酯酶药

常用的易逆型抗胆碱酯酶药的代表药物有新斯的明，第二个代表药物是毒扁豆碱，这两个药物有各自的特点，以新斯的明为代表，它没有中枢作用，主要用于重症肌无力，第二个代表药物是毒扁豆碱，它具有中枢作用，而新斯的明不具有中枢作用，毒扁豆碱主要用于治疗青光眼。

新斯的明

接下来我们介绍代表药物新斯的明，它的作用特点，第一，它的脂溶性低，因此口服比较难吸收，更难通过血脑屏障及角膜，这是它的第一个作用特点。

第二个作用特点，刚才我们已经谈到了，它对骨骼肌的作用很强，具有兴奋作用。

第三个作用特点，相比较而言，对胃肠、膀胱的作用要弱一些，对于骨骼肌的作用很强，而对于胃肠膀胱的作用要弱一些。

这是新斯的明的作用特点。

它的药理作用主要体现在三个方面，第一：抑制AchE，第二：它可以直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体，这个药理作用大家要记住，在骨骼肌运动终板上存在N2受体，新斯的明可以直接激动N2受体。第三：它可以促进运动神经末梢释放Ach。这是它的主要的三个药理作用。

临床应用

新斯的明的临床应用：首先它可以用于重症肌无力的治疗，对于重症肌无力的患者新斯的明有比较好的疗效。

第二个临床应用，术后腹气胀、尿潴留，刚才我们谈到新斯的明对胃肠道平滑肌有兴奋作用，可以引起收缩。对于一些手术，比如说阑尾炎，病人接受手术后，如果手术效果不理想，那么病人有可能出现排气滞后，在这种情况下，就要使用促进排气的药物，可以使用新斯的明，可以帮助患者在比较短的时间内排气。对于尿储留的患者，由于新斯的明对膀胱有兴奋作用，可以促进尿液的排出。

第三个方面的应用，可以用于阵发性室上心动过速。前面我们提到，新斯的明可以死降低心率，减少心输出量，应用它这一药理作用，可以用于治疗阵发性室上心动过速。

第四方面的应用，可以用作竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒药，在使用神经肌肉阻滞药过量时，可以用新斯的明来解救。

不良反应

新斯的明同样具有不良反应，使用剂量过量的时候或者滴注速度过快的时候容易出现不良反应，表现为M样作用，如果再加大剂量，就会出现中毒，此时出现N样作用。

禁忌症

新斯的明的禁忌症主要包括机械性肠梗阻，尿路阻塞、支气管哮喘，同学们考虑一下，为什么新斯的明不能用于上述三种疾病呢这还是要回到它的药理作用上来，前面我们已经谈到了，新斯的明对膀胱逼尿肌具有兴奋作用，可以使膀胱逼尿肌收缩，促进排尿，但是在尿路发生阻塞的时候，用新斯的明可以强制性地加强收缩，最终损伤逼尿肌。对于机械性肠梗阻新斯的明具有胃肠道平滑肌兴奋作用，当肠道发生机械性梗阻时，再使用新斯的明，会使胃肠道平滑肌收缩，会损伤胃肠道平滑肌，会导致梗阻部位的肌肉坏死，引起更加严重的后果。

第三个方面，支气管哮喘，新斯的明具有兴奋腺体的作用，还具有支气管平滑肌的收缩作用，对于支气管哮喘患者而言，支气管处于痉挛状态，呼吸道被严重堵塞，我们再使用新斯的明，会使呼吸道的腺体分泌进一步增加，会使原来痉挛的呼吸道进一步堵塞，同时痉挛的支气管进一步痉挛，也会发生比较严重的后果。

所以这三个疾病要禁止使用新斯的明。

毒扁豆碱

第二个代表药物是毒扁豆碱，毒扁豆碱有它的作用特点，第一个方面，脂溶性高，口服容易吸收，容易通过血脑屏障及角膜，与新斯的明刚好相反。第二个特点，它对眼睛的作用，就是缩瞳、降眼压，调节痉挛，它的这一作用要超过毛果芸香碱，就是它对睫状肌的作用更强，因此有眼睛痛、头痛和视物模糊等不良反应。

第三个特点，它具有中枢作用，对中枢具有兴奋作用。

在临床上可以用于青光眼的治疗。

既然毒扁豆碱可以从角膜吸收，在使用毒扁豆碱治疗青光眼的时候要注意，在滴眼时要压迫内次，就是要防止毒扁豆碱在经过角膜吸收的时候产生中枢作用。

其他的抗胆碱酯酶药

第一，主要用于重症肌无力，除了代表药物首选新斯的明以外，还可以用吡斯的明，还可以用安贝氯铵，这两个药主要作为新斯的明的替代用药。

吡斯的明与新斯的明比较，它的作用慢，作用时间长，作用比较弱，可以用于一些比较轻的重症肌无力的治疗。

安贝氯铵的作用时间比较长。

第二，主要用于青光眼的

除了毒扁豆碱外，还可以用地美溴铵，它的突出特点是作用时间特别长，滴一次眼可以作用超过一周，甚至超过9天。

依酚氯铵只保留了对骨骼肌的作用，对其他器官的作用比较弱，所以它可以用于重症肌无力。

依酚氯铵的不良反应少一些，但是它不作为重症肌无力的治疗药物，它用作重症肌无力的诊断，先给病人静脉注射2mg，过半分钟到45秒，看看眼睛是否能抬起来，如果还没有抬起来，再打8mg的依酚氯铵，再观察几分钟，在这几分钟内如果眼睛抬起来了，就可以考虑它是重症肌无力，可以用新斯的明来治疗，如果没有改善，就要寻找其他方面的原因。

另外，依酚氯铵还可以用于新斯的明治疗过程中出现肌无力症状的加重，到底是由于病情加重了还是药物剂量加大了的中毒反应，可以用依酚氯铵试验，打了药物之后肌无力是加重了还是减轻了，如果减轻了说明需要加大新斯的明的量，如果加重了，就是胆碱能危险，需要减量。

阿尔茨海默病，与中枢的胆碱能神经功能减退有关，可以用中枢拟胆碱药，中枢的激动药来改善症状，最早用于临床的是塔克林，用于AD的轻度质量，但是在使用的过程中发现它对肝功能有损害，患者需要频繁去检测肝功能，应用起来不方便。后来由发展了一些药物，想凡斯的明，多奈哌齐、加兰他敏，分别被FDA批准用于AD的治疗，这些药物相对于与他克林而言，肝毒性要小很多。

这是易逆型抗胆碱酯酶药，他们的基本作用是通过抑制AchE的活性，使Ach的量增多，Ach激动相应的受体从而产生药理效应。因为他们与AchE结合是可以被再次水解，释放出AchE，因此叫易逆型抗胆碱酯酶药。还有一类药他们与AchE结合是非常牢固的，可以持久地抑制AchE的活性，AchE与Ach水解的比率是6�105每分钟，如果一分子酶的活性被抑制了一分钟，那么就有是6�105个Ach是增加的，如果抑制了一小时，如果被抑制了一天、一星期，将会出现什么样的结果呢?这个数字是非常非常大的，Ach大量地增多，增多到Ach中毒的情况，这就是难逆型抗胆碱酯酶药的作用机制，因为它与AchE的结合非常牢固，可以持久地抑制AchE活性，使Ach大量大量地增多、堆积，甚至中毒，激动相应的受体，产生一系列的毒力效应，所以难逆型抗胆碱酯酶药都是一些毒物，中毒死亡的原因Ach过度激动了相应的受体而出现的。

这些毒物是农业生产中常用的杀虫剂叫有机磷酸酯类农药，它们的化学结构中都含有磷原子，包括敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷、对硫磷、内吸磷、乐果等等。除了以液体存在外，另外一些以气体存在，比如说梭曼、塔崩、沙林等。

中毒的途径

最常见的中毒途径是经口摄入，经口摄入有很多种原因，有主动服用的，就是服农药自杀的，这个不少见，还有被动服用的，他杀，别人下毒，还有的是误服，误服了呗有机磷酸酯类污染的食物，服用水果、蔬菜之后的中毒，是由于农药的残留而出现误服的情况。在农业的生产过程当中，也可能会出现这种情况，比如食入。经过呼吸道吸入，不管是液体的还是气体的，它的挥发性都比较强，有机磷酸酯类都有蒜臭味，都是容易挥发的，特别是做成气雾的，特别容易经呼吸道吸入。还有可能经过皮肤吸收中毒，有机磷酸酯类都是高脂溶性的，可以透过皮肤吸收，这一点是要引起注意的。这是几种中毒的途径。

中毒的机制

中毒吸收进入体内，中毒的机制是什么呢?

一句话：有机磷酸酯类不可逆地抑制了胆碱酯酶的活性。为什么抑制了乙酰胆碱酯酶的活性就会引起明显中毒的症状呢?甚至会致死呢?就是胆碱酯酶药水解乙酰胆碱的效率非常高，如果持久抑制就会造成乙酰胆碱大量大量地堆积，乙酰胆碱再去激动各个组织器官上的乙酰胆碱受体，从而出现了中毒症状。胆碱酯酶是有两个结合部位是可以跟乙酰胆碱结合的，与有机磷酸酯类的结合主要是酯解部位的丝氨酸羟基，结合以后可以跟有机磷酸酯类中的磷有非常强的亲和力，两者以共价键结合，结合成磷酰化的胆碱酯酶，这个磷酰化的胆碱酯酶非常牢固，非常稳定，可以持久地抑制乙酰胆碱酯酶的活性，所以乙酰胆碱酯酶不能去水解乙酰胆碱，导致乙酰胆碱大量增多。

我们说它非常稳定，但不是绝对稳定，在这种情况下，如果我们用胆碱酯酶复活药，还可以使胆碱酯酶释放出来，但是这种状态只能维持几分钟到几小时的时间，如果在几分钟到几小时的时间之内，如果没有用比胆碱酯酶复活药去干预的话，磷酰化的胆碱酯酶中的两个烷氧基有一个就会断裂，变成一个单烷氧基的磷酰化的胆碱酯酶，这时候就绝对绝对稳定了，这时再用胆碱酯酶复活药也是无效的，这时我们把它叫做老化。所以有机磷中毒的时候要争分夺秒地区抢救，用胆碱酯酶复活药，使它恢复胆碱酯酶的活性，如果没有用上胆碱酯酶复活药，单烷氧基的磷酰化的胆碱酯酶持久地抑制胆碱酯酶的活性，体内必须等新生成的胆碱酯酶出来才能去水解乙酰胆碱，这个新生的过程大概需要几个星期，在这段时间内胆碱酯酶是被持久地抑制。

对于难逆型的抗胆碱酯酶药也就是有机磷，它的药理作用机制我们基本清楚了，就是持久地抑制胆碱酯酶的活性，在刚形成的一段时间内，还有恢复的可能，如果没有及时地用胆碱酯酶复活药，胆碱酯酶的活性被持久地抑制，它被抑制的结果是什么呢?乙酰胆碱大量地增多，所以我们考虑一下，有机磷中毒会出现什么样的症状?就是乙酰胆碱的作用过分地增强，我们可以把乙酰胆碱的作用列举一下。

对于乙酰胆碱，我们先考虑它的M样作用，如果单纯滴激动了M受体的话，它有哪方面的作用呢?从头往脚来看，眼睛，缩瞳，降低眼内压，调节痉挛。因为乙酰胆碱很多，所以瞳孔可以缩得非常非常小，甚至可以达到针尖那么小，但是针尖样瞳孔不是有机磷中毒的特征，而是吗啡中毒的表现。这是眼睛的表现。对于整个面部，除了瞳孔小一下，还可能会流眼泪，鼻子、口腔，有时候我们把它形容为口吐白沫，口吐白沫不一定是吐出来的药，而是由于腺体分泌的增加，呼吸道、胃肠道、口鼻腔内的腺体大量分泌而涌出，可能还会出现大汗淋漓。继续往下，肺部，如果是轻的话，会听到湿罗音，指的肺部有液体，为什么有湿罗音呢?说明肺部分泌物的增多。此外还会出现呼吸困难，恶心呕吐，腹痛腹泻。到泌尿道，可能会出现大小便的失禁。如果单纯考虑M样症状，心血管系统是什么样的?心脏是抑制的，血管是扩张的，血压可能会很低。这是基本的M样症状。

因为乙酰胆碱的量是非常非常大的，它不光激动了M受体，还会激动N受体，如果激动了神经节的N受体，交感和副交感神经节都兴奋，所以缩瞳、针尖样瞳孔不一定出现，在血管、心脏上表现出来的症状也不是那么明显，可能会比较复杂。如果激动了骨骼肌上的NM受体，在早期出现的是骨骼肌的兴奋，相当于新斯的明的作用，表现的是骨骼肌肌束的抽搐和颤动，如果乙酰胆碱的量大，出现的是骨骼肌兴奋，但是不收缩，表现为肌无力、麻痹。

由于有机磷脂溶性很高，容易透过中枢，所以会出现中枢反应，这个反应是很复杂的。这是有机磷急性中毒的表现。是乙酰胆碱的作用过强了。

还有一些是慢性中毒的情况，主要是从事农业生产的、销售的，或者是管理的，可能会长期的少量的接触农药，表现不如急性中毒那么明显，出现以下慢性的症状

这是有机磷中毒的机制以及它的表现。

我们知道了它的中毒发生的原因，怎么去积极的预防和治疗。

对于诊断，我想也不难，急性的中毒，如果是摄入的话，有一个摄入的历史，不管是自杀还是他杀，特别是有机磷有热别的蒜臭味，然后再加上典型的症状，我们可以诊断。如果是其他的中毒，如果是经呼吸道中毒的话，在环境中会闻到特殊的气味。经过皮肤吸收中毒的话，接触皮肤的衣物也是有气味的。

对于症状出现的时间，不同的中毒途径也是不一样的。这也比较容易理解，如果是经消化道的话，胃肠道的症状先出现，而且比较严重。如果是经皮肤接触的话，接触部位的骨骼肌出现颤动，接触部位出汗突然增多。如果是经呼吸道摄入的话，呼吸困难可能会表现得比较明显，如果是接触到眼睛的话，眼睛的症状先出现而且很明显。

根据症状和接触史，不难诊断，特别是急性中毒。对于慢性中毒的诊断相对难一点，因为它是一个慢性的接触过程，有必要去监测一下血中的胆碱酯酶的活性是不是有降低的情况，特别是长期从事生产管理销售的人员，应该定期检查胆碱酯酶的活性，是不是出现了慢性中毒的情况。这是诊断，那么怎么预防有机磷中毒呢?

我们强调坚持预防为主，预防中毒的发生，这个有很多方面的措施。根据不同的中毒途径，毒物的来源，可以采取不同的措施。我们要严格执行农药生产、管理制度，同时要加强劳动保护和安全知识教育等

很大部分是在农药的使用过程当中出现的中毒，相当于职业中毒，我们要加大农业健康知识的宣传，在使用农药时不要裸露皮肤，要隔离一下，穿有效的防护服。

有机磷中毒还是时有发生，尤其是急性中毒，急性中毒是一次摄入了大量的农药，所以它的症状是非常重的，有生命危险的，所以必须马上抢救。抢救的三大原则，第一原则是去除毒物，防止毒物的继续吸收，第二原则，及时使用解救剂，如果有针对性的解救剂的要及时使用，有些毒物是没有解救剂的。第三个原则是维持生命体征的支持治疗。如果中毒引起血压降低如果有生命危险的话，要注重患者血压的维持，如果是呼吸困难为重要表现或死亡原因的话，那么呼吸的通道一定要维持好。这是抢救的三大原则，不管是药物中毒或毒物中毒，都是这三大原则。

对于有机磷中毒，肯定也要遵循这三大原则，去除毒物，解救剂和维持生命体征的支持治疗。

假设我们面前有一个有机磷中毒的患者，你有什么办法进行治疗?第一，去除毒物，有机磷中毒是非常危急的，争取时间是非常非常重要的，一定要争分夺秒，就地抢救，如果是喝进去的，患者意识清醒的话，要让患者吐出来，让残留在胃里的有机磷尽快地吐出来，怎么恶心怎么来，就是催吐。如果患者昏迷，这时候千万不要灌，要进行洗胃。洗胃一般用中性的洗胃液，用生理盐水，也可以用1%的盐水，也可以用弱碱性的溶液，比如2%的碳酸氢钠。因为有一部分已经吸收了，还要用硫酸镁来导泻，让患者造成上吐下泻这样的结果，通过各种途径把毒物排出去，这是经胃肠道中毒的去除毒物的方法。

一般情况下可以用生理盐水或2%的碳酸氢钠，但是要注意，在敌百虫中毒的时候，不要用碱性液洗胃，因为敌百虫在碱性的溶液中会变成敌敌畏，敌敌畏比敌百虫更毒。

如果是其他途径中毒，首先脱离中毒环境，抬到痛风的地方，如果衣物有污染的话，为防止皮肤吸收，赶紧去除衣物，并用大量清水清洗皮肤，如果眼睛溅入了有机磷的话，也用大量的清水冲洗，这是第一条，去除毒物，防止毒物的继续吸收。

第二个原则是有解救剂的用解救剂，有机磷解救非常危急，它的死亡率也非常高，比较幸运的是它有解救剂，它的解救剂有两个方面，一个是对症治疗，还有一个是对因治疗。

有机磷中毒的机制是什么呢?不可逆地抑制了胆碱酯酶的活性，直接死亡原因或一些症状的出现是由于乙酰胆碱激动了相应的受体，所以它的对症治疗就是用胆碱受体的阻断药，阻断了乙酰胆碱与受体的作用，用的是阿托品。对因治疗药物是什么呢?胆碱酯酶复活药，因为胆碱酯酶持久抑制而出现的中毒。

我们先看对症治疗药物，阿托品。

阿托品是胆碱受体阻断药，但是它对胆碱受体的各型是有选择性的，它对M受体有很好的选择性，所以它可以阻断有机磷的M样症状，在大剂量时，阿托品可以阻断神经节的NN受体，所以可以部分阻断N样症状。但是对于NM样症状没有作用，不能去除骨骼肌上的症状。

阿托品在有机磷中毒的使用是非常有效也是非常必要的，在有机磷中毒的时候使用阿托品有三大应用原则，早期、足量和重复。早期就是尽早使用M受体阻断药，尽量减少症状的发生，足量，因为有机磷中毒的时候乙酰胆碱的量是非常非常多的，要用足够的胆碱受体阻断药去阻断激动剂的作用。因为有机磷中毒的时候胆碱酯酶的活性被抑制的时间是很长的，生成新的胆碱酯酶需要几周的时间，所以要反复地给阿托品，因为阿托品的作用不持久。所以在使用阿托品是的三大原则是早期、足量、重复。

足量、重复，也不是无限制的足量、重复，阿托品多了也会中毒的，怎么办呢?要掌握一个阿托品化，到什么程度就可以了呢?要达到阿托品化的程度。什么是阿托品化呢?实际上是阿托品早期轻度中毒的表现，这个表现有五个方面去判断：一大二红三干四快五消失，我解释一下，一大是指瞳孔扩大，二红，这是红是皮肤和颜面潮红，这是由于阿托品扩张血管引起的。三干，是口干和皮肤干燥，特别是口干，唾液腺、汗腺分泌减少。四快，什么快呢?心率加快，原来窦房结抑制非常强的，用了阿托品后心率加快。五消失，是肺部的湿罗音消失。这是对症治疗使用药物阿托品。

由于阿托品是M受体的阻断药，对M样的症状有很强的阻断作用，在大剂量的时候能能够阻断神经节上的NN受体，但是对NM样作用是没有效的，因此在有机磷中毒的骨骼肌的肌束颤动阿托品是无效的。对中枢的症状它也有一定的对抗作用。但是阿托品只是对症治疗，而不能针对有机磷中毒的原因进行干预，它不能回复胆碱酯酶的活性，因此，对于中度的有机磷中毒的病人必须合用胆碱酯酶复活药。

我们来看解救剂的第二个方面，对因治疗，使用的是胆碱酯酶复活药，复活胆碱酯酶的活性。

胆碱酯酶复活药经典的药物是碘解磷定，因为碘本身也引起一些不良反应，所以现在用氯来代替了，但是他们的机制是一样的，碘解磷定它的名字叫派姆。

对于碘解磷定它的药理作用，最主要的复活胆碱酯酶的活性，但是强调的是对于早期的还没有老化之前的有连个烷氧基的磷酰化胆碱酯酶是能够复活的，所以对于有机磷中毒尽量早期使用一些解救药物。此外，碘解磷定还可以与血中游离的有机磷结合，这两个作用在于碘解磷定的结构中有一个肟基，它可以与有机磷中的磷原子发生共价结合，生成磷酰化的磷解磷定，磷解磷定是没有毒的。

除此之外，碘解磷定在骨骼肌上的作用非常明显，它还可以产生类似阻断骨骼肌受体阻断药的作用，因此它的NM样作用还是很明显的，可以与阿托平产生相加或协同作用，阿托平对M样作用好，对NN样作用也有效果，但是对NM样症状是没有作用的，碘解磷定对NM样症状有作用，可以缓解骨骼肌的症状。

碘解磷定对不同的有机磷作用不一样，其中乐果对碘解磷定的效果不好，其他的都还可以，可能的原因是乐果中含有苯。它对M样、NN样作用是无效的，所以要跟阿托品合用。

碘解磷定的不良反应：

碘解磷定对骨骼肌的作用也是可逆的，可能会出现胆碱能危象的情况。在剂量过大的情况下引起骨骼肌的异常。

对有机磷中毒，我们知道了它的机制

在日常生活中，有的人使用不当可发生有机磷中毒，有的人不想活了，轻生，口服进行自杀，我们先来了解它的中毒机制。

它的中毒机制，有机磷酸酯类是难逆性抗胆碱酯酶药，也就是说胆碱酯酶被抑制以后活性不容易恢复，与新斯的明、毒扁豆碱比较起来，不那么容易恢复，那么它为什么不容易恢复呢?有机磷酸酯类化合物中的磷原子以共价键的形式与胆碱酯酶活性中心上的羟基结合，

结合以后，生成的磷酰化胆碱酯酶难以水解，使AchE失去了水解Ach的能力，导致Ach的大量堆积，Ach的大量堆积就会引起中毒。

中毒以后不及早应用胆碱酯酶复活药，也就是不及时抢救，磷酰化的胆碱酯酶药会迅速发生“老化”，什么叫“老化”?也就是酶的活性不能再恢复，这个时候怎么办?等你本身新陈代谢产生新的AchE才能水解堆积的Ach，这需要时间。

在日常生活中，有机磷酸酯类中毒主要有两个方面：一个方面是急性中毒，另一个方面是慢性中毒。急性中毒轻的表现为M样作用，中度中毒表现为M样作用和N样作用，重度中毒除了出现M样作用和N样作用外，还有中枢症状。

急性中毒

首先我们来介绍M样症状，也就是患者在轻度中毒的时候出现哪些方面的改变

先来看对眼睛的作用，使瞳孔缩小，视力出现障碍，视物模糊，这是对眼睛的作用，第二个方面的作用，对腺体的作用，包括唾液腺、汗腺、呼吸腺，可以促进腺体的分泌，表现为流口水、大汗、呼吸困难。第三方面，对平滑肌的作用，可以引起恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁。第四方面，心血管方面的改变：可以引起心率减慢、血压下降。这是M样症状。

中度中毒以后，还可以出现N样症状，N样症状是在M样症状的基础上它的许多症状进一步加重，除了上述的M样症状以外，可以出现其他方面的改变，主要区别为心率加快、血压升高。对于M样症状患者，心率减慢、血压降低，出现中度中毒以后可引起患者的心率加快、血压升高。除此之外，还可出现肌束颤动、无力甚至呼吸肌麻痹，这是N样症状。

中毒进一步加重，出现重度中毒的时候，会出现中枢方面的症状，表现为先兴奋后抑制，最终因呼吸麻痹而死亡。

有机磷酸酯类中毒所引起的死亡主要是由于呼吸肌麻痹而引起，呼吸肌麻痹是有机磷酸酯类中毒患者死亡的主要原因。

慢性中毒

在日常生活中还有一些例子属于慢性中毒，对于慢性中毒的患者，主要发生于长期接触农药的人员，特别是一些发达的农业区，为了保持农作物的良好生长，免收虫害的祸害，常常要喷洒一些农药，长期接触的话可引起中毒。

对于慢性中毒的患者，血中的AchE活性会出现持续性的明显下降，主要临床表现为神经衰弱、腹胀、多汗，如果慢性中毒较深的话，肌束会出现颤动，瞳孔缩小。这是慢性中毒，主要是发达农业区喷洒农药预防虫害的时候容易发生。

有机磷酸酯类中毒会造成患者死亡，因此，我们日常生活中药加强预防。

首先我们要严格执行农药生产、管理制度，同时要加强劳动保护和安全知识教育等。

有机磷酸酯类能够引起中毒甚至死亡，所以有机磷酸酯类中毒的解救就显得特别重要。

对于急性中毒解救，应该采取哪些措施?

首先把病人抬到一个更安全的场所，脱离中毒环境避免再吸收，假如是经过皮肤吸收的，因为有机磷酸酯类脂溶性很高，皮肤吸收就可以进入体循环，皮肤吸收的要迅速清洁皮肤，温水、肥皂水、碱性溶液都可以，使有机磷酸酯类在碱性环境中尽量解离，不再吸收。口服途径用药的，要洗胃，也是要用碱性溶液，让它解离，吸收减少，另外还要导泻，进入肠里，用导泻的方式使它排出去。

另外，书上提到，敌百虫中毒不可用碱性溶液洗胃，因为敌百虫在碱性溶液中生成更毒的敌敌畏。

接下来不光是洗胃就可以了，它的中毒症状要用药物进行解救，第一个最重要的药物是阿托品，阿托品是M受体阻断剂，用了阿托品之后迅速纠正M样症状，而且阿托品的使用尽量早期足量，反复使用，甚至阿托品化。阿托品化就是给的阿托品量足够大，表现出一点阿托品中毒的症状。

对于严重的中毒患者，光用阿托品也不行，还要用胆碱酯酶复活药。

对于复活药，我们至少要知道一个叫碘解磷定和氯解磷定。

碘解磷定水溶液不稳定，它的分子中有碘，特别容易析出，所以它不太常用，而且不良反应比较多。

氯解磷定水溶液稳定，使用起来方便，不良反应也少，所以氯解磷定是常用的药物。