药理学教研室

一、药物的体内过程

(一)药物的跨膜转运

1、被动转运(passive transport)

(1)简单扩散(simple diffusion)：

离子障(ion trapping)：

非离子型药物可以自由通过生物膜，而离子型药物被限制在膜一侧的现象。

特点：

1)弱酸性药物在酸性环境、弱碱性药物在碱性环境，解离少易转运;弱酸性药物在碱性环境、弱碱性药物在酸性环境，解离多难转运。

2)当膜两侧PH不等时，弱酸性药物容易从酸侧进入到碱侧;弱碱性药物容易从碱侧进入到酸侧。

3)当扩散达平衡时，弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧;弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧。

4)在生理PH范围，强酸、强碱及季铵盐都以离子形式存在，很难跨膜转运。

Handerson-Hasselbalch公式：

弱酸性药物：10PH-PKa=离子型/非离子型

弱碱性药物：10PKa-PH=离子型/非离子型

(2)滤过(filtration)

(3)易化扩散(facilitated diffusion)

2、主动转运(active transport)

3、膜动转运(cytosis)

(1)胞饮(pinocytosis)

(2)胞吞(exocytosis)

(二)药物的吸收及影响因素

1、吸收(absorption)：是指药物从用药部位进入血循环的过程。

(1)口服 (2)吸入 (3)局部用药 (4)舌下 (5)注射

2、影响因素

(1)药品的理化性质

(2)首过效应(first-past effect)：

由于胃肠道消化酶及肝细胞的破坏作用使进入体循环的药量减少的现象。

(3)吸收环境

(三)药物的分布和影响因素

1、分布(distribution)：是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。

2、影响因素

(1)与血浆蛋白结合(特点：竞争性和饱和性)。

临床意义：

因药物与血浆蛋白结合后不被转运、转化，在血中形成贮库，当游离药物浓度降低时，可从血浆蛋白上游离，故可延长药物作用的持续时间。当合用两种以上药物都与同一血浆蛋白结合时，置换现象可使各药游离型血药浓度增加，药效和毒性随之增强。

(2)局部器官的血流量。

(3)组织亲和力。

(4)体液的PH和药物的解离度。

(5)体内屏障。

血脑屏障(blood-brain barrier)：血-脑、血-脑脊液、脑-脑脊液三层屏障的总称。(护脑)

胎盘屏障(placental barrier)：子宫血窦与胎盘绒毛之间的屏障。

血眼屏障(blood-eye barrier)：血液与眼之间的屏障。

(四)药物代谢(生物转化)

1、药物代谢(metabolism)：是指药物在体内多种药物代谢酶(尤其肝药酶)作用下，化学结构发生改变的过程。主要代谢部位是肝脏。

2、代谢步骤

(1)第一相反应：氧化、还原、水解。

(2)第二相反应：结合。

3、药物转化的结果：

1)活化;2)灭活;3)代谢产物保持母药活性，但强度改变; 4)毒性物质。

4、参与代谢的酶

(1)肝药酶(drug enzyme)：

存在于肝细胞微粒体内的以细胞色素P450酶系为主参与肝脏药物代谢转化酶的总称。

特点：选择性低、催化活性有限、个体差异大、易受药物影响.

(2)肝药酶诱导剂和抑制剂

药酶诱导剂(drug enzyme inducing agent)：

能使肝药酶的量和活性都增加的药物。(如苯巴比妥钠)

药酶抑制剂(drug enzyme inhibitor)：

能使肝药酶的量和活性都降低的药物。(如氯霉素)

(五)排泄(excretion)：是指药物从体内排出体外的过程。

1、肾排泄(遵循离子障原理)

2、胆汁排泄

肠肝循环(hepatoenteral circulation)：

主要经胆汁排泄的药物，进入肠道后被重新吸收进入肝脏的过程。

3、乳腺排泄

4、其他(呼吸、粪便等)

二、药代动力学基本概念

(一)血药浓度-时间曲线的意义

(二)给药途径和药-时曲线

(三)生物利用度(the fraction of bioavailability, F)

不同剂型的药物经肝脏首过消除后，进入体循环的相对量和速度。

临床意义：

生物利用度是评价药品制剂质量的一个重要指标。

1.评价各种药物制剂的生物等效性

2.评价药物的首过消除和作用强度

3.指导临床合理用药

4.查明药物无效或中毒的原因

(四)表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)

根据给药剂量和实测血药浓度推算药物在理论上占体液的体积。

临床意义：

1.推测药物的分布范围：Vd=5L左右，表示药物主要分布于血浆;

Vd =10-20L，全身体液;

Vd =40L，全身组织器官;

Vd =100-200L，体内蓄积。

2.推测药物的排泄速度：分布容积越大，排泄越慢;分布容积越小，排泄越快。

3.推测达到某一血药浓度所需药物的剂量。 D=C*Vd

4.间接反映药物与血浆蛋白的结合情况。

(五)半衰期(elimination half-life,t1/2)：血浆药物浓度下降一半所需要的时间。

临床意义：

1.药物分类的依据。

2.确定给药的时间间隔。

3.预测血药浓度达稳态的时间。

4.预测药物基本消除的时间。

(六)一级动力学消除(one-order elimination kinetics)：

体内药量以瞬时浓度为参比单位时间下降恒定比例。

特点：1)半衰期恒定。2)是大多数药物在体内消除方式。

3)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。

(七)零级动力学消除(zero-order elimination kinetics)：体内药量单位时间消除恒定的量。

特点：1)半衰期不恒定2)是体内药物蓄积过多超出机体最大清除能力时的消除方式。

3)时量曲线用普通坐标时为直线

(八)房室模型(compartment model)：为了研究药物在体内分布而理想化的数学模型。

(九)清除率(clearance,CL)：单位时间有多少体积体液内的药物被彻底清除出体外。

(十)多次用药和给药方案

1、稳态浓度(steady state plasma concentration,Css)：

按一级动力学消除的药物，在恒速给药(等量等时间间隔)时，约经4~6个半衰期血药浓度达相对稳定状态，此时的浓度即稳态浓度(坪值、靶浓度)。

临床意义：

(1)调整给药剂量。

(2)确定负荷剂量。

(3)制定理想给药方案。

2、负荷剂量(loading dose)：一次给药使血药浓度立即达稳态的剂量。

3、维持剂量(maintenance dose)：血药浓度达稳态后每天补充被机体消除的药量。

4、个体化给药方案：设计理想治疗方案步骤：

1)确定靶浓度

2)根据人群药代参数估计病人CL和Vd。

3)计算负荷量和维持量

4)估计达稳态后测定血药浓度

5)根据测的血药浓度计算CL和Vd

6)根据需要，根据临床反应修正靶浓度。

7)修正靶浓度后，再从第三步做起。